25 de janeiro de 1554 jesuítas fundam São Paulo.

A fundação de São Paulo insere-se no processo de ocupação e exploração das terras americanas pelos portugueses, a partir do século XVI. Inicialmente, foi fundada a Vila de Santo André da Borda do Campo (1553), constantemente ameaçada pelos povos indígenas da região. Nessa época, um grupo de padres da Companhia de Jesus, da qual faziam parte José de Anchieta e Manoel da Nóbrega, escalaram a Serra do Mar e chegaram ao planalto de Piratininga onde encontraram "ares frios e temperados como os de Espanha" e "uma terra mui sadia, fresca e de boas águas". Do ponto de vista da segurança, a localização topográfica de São Paulo era perfeita: situava-se numa colina alta e plana, cercada por dois rios, o Tamanduateí e o Anhangabaú.
A data oficial reconhecida para a fundação da cidade de São Paulo é a da conversão de São Paulo, 25 de Janeiro de 1554, quando foi rezada a primeira missa no local do colégio fundado pelos jesuítas Manoel da Nóbrega e José de Anchieta, que se chamou "Colégio São Paulo de Piratininga", dando origem ao povoado que se formou ao seu redor. Atualmente, o local é conhecido como Pátio do Colégio e mantém parte da colina histórica preservada.
Em 1560, o povoado ganhou foros de Vila e pelourinho mas a distância do litoral, o isolamento comercial e o solo inadequado ao cultivo de produtos de exportação, condenou a Vila a ocupar uma posição insignificante durante séculos na América Portuguesa.
Em 1681, São Paulo foi considerada cabeça da Capitania e, em 1711, a Vila foi elevada à categoria de Cidade. Apesar disso, até o século XVIII, São Paulo continuava como um quartel-general de onde partiam as "bandeiras", expedições organizadas para apresar índios e procurar minerais preciosos nos sertões distantes. Ainda que não tenha contribuído para o crescimento econômico de São Paulo, a atividade bandeirante foi a responsável pelo devassamento e ampliação do território brasileiro a sul e a sudeste, na proporção direta do extermínio das nações indígenas que opunham resistência a esse empreendimento.
O crescimento vertiginoso da urbe iniciou-se com a instalação da ferrovia Santos-Jundiaí, na segunda metade do século XIX.